31.12.2017

Muistio perustaa asiasisältönsä ja tietonsa FIMEAn lausuntoon eikä muistion kokoamista varten ole haettu tarvittavaa lisäasiantuntemusta. Tästä syystä suositusluonnokseen on toistunut puutteet ja virhekäsitykset jotka johtuvat puutteellisista taustatiedoista.

1. SMA-taudin esiintyvyys eli prevalenssi

• muistossa todetaan virheellisesti että lähes kaikki SMA (noin 95%) olisi Chr5q SMN1-del vikaan perustuvaa tautia. Näin ei tietenkään ole. Vaikka aivan tarkkoja diagnoosilukuja ei ole kartoitustutkimuksen kautta saatavilla, niin SMN1-del vian taudit ovat selvästi vähemmistössä. Tavallisin yksittäinen SMA-tauti Suomessa on dominantisti periytyvä SMA Jokela type (SMAJ tai LOSMoN, OMIM #615048) jota sairastaa n. 200 ihmistä olemassa olevan mutaatiofrekvenssin ja oireiden alkamisiän perusteella. Toiseksi tavallisin ryhmä on SMN1-del ryhmä jonka suuruus muistio arvioi korkeintaan 180:ksi. Todennäköisesti todellinen luku on alhaisempi mutta oleellisempi korjaus tarvitaan SMN1-del ryhmän eri alatyyppien 0-IV kesken, joista SMA II muodostaa valtaosan eli yli puolet, kun tyyppiä I ja III on kutakin arviolta n. 10-20% koko SMN1-del ryhmästä. Tyyppiä 0 on korkeintaan aniharva enkä tiedä tällä hetkellä Suomesta yhtään typpi IV tapausta vaikka sellaisia diagnooseja on erheellisesti käytetty. Lisäksi erilaisia distaalisia SMA muotoja (dSMA) on huomattava määrä eli Tampereen lihastautikeskuksen (TNMC, EUn lihastautien referenssikeskus) tietojen perusteella arviolta 70-100 tapausta. Tämä on heterogeeninen ryhmä joista osa on varhaislapsuudessa alkavia, ja ensimmäiset erilliset geenotyypit on voitu jo diagnosoida TNMC:ssa, kuten SMALED1 ja SMALED2. Myös spinobulbaarinen lihasatrofia SBMA kuuluu SMA-tautien ryhmään ja sitä tautia on Suomessa n. 60 tapausta.

1. SMN1-del taudin ennuste

• muilta osin muistion tiedot ovat kutakuinkin kohdallaan mutta type II on parempiennusteinen kuin mitä muistiossa todetaan. Muutama potilas on toiminut työelämässä jopa yli 50 vuotiaina ja saavuttanut merkittäviä positioita yhteiskunnassa. Usealla ei ole hengitystukitarvetta kuin vasta keski-iän jälkeen ja eliniän odote on pikemmin yli 60 vuotta kuin ’jopa yli 40 v.’
• tämän ymmärryksellä on erittäin suuri merkitys kun arvioidaan kunkin potilaan elinaikainen avuntarve (= kokonaishoidon elinaikainen kustannus) joka type II kohdalla pitkälti määräytyy jäljellä olevan yläraajojen toimintakyvystä. Sen parantaminen ja säilyttäminen mahdollisimman hyvänä olisi tässä kategoriassa merkittävä saavutus itsenäisen elämisen kannalta jolla tietenkin on myös huomattava suoranainen sosioekonominen ulottuvuus.

1. SMN1-del taudin diagnostiikka

• käytännössä kyllä kaikki diagnostiikka Suomessa perustuu SMN1 ex7del-löydökseen. Jos lapsi syntyy hypotoonisena tai jos motooriset kehitysvaiheet ensimmäisen elinvuoden aikana jäävät saavuttamatta testataan kyllä vastaavat tavallisimmat lihastautien geenisyyt mukaanlukien SMN1-del automaattisesti. SMN2 kopioluvun testaamisessa ei tällä hetkellä välttämättä ole samaa automatiikkaa. Myöhemmin lapsuudessa tai aikuisena alkavan lihasheikkouden oikean diagnoosin saamisessa on yleensä enemmän viivettä.

1. Taudin solutason patogeneesin ymmärtäminen suhteessa hoidon vaikuttavuuteen

• tämä puuttuu täysin muistiosta jonka takia arviot hoidon kokonaishyödyistä ajautuu hakoteille.
• Pääteema muistiossa ’Nusinersen hoito ei paranna tautia’ ei välttämättä kaikissa olosuhteissa ole pätevä päätelmä. Miksi näin?
• SMN1-del on neurodegeneratiivinen tauti joissa lapsi yleensä (paitsi type 0) syntyy normaalilla tai riittävällä määrällä alemman motoneuronin neuronisoluja. SMN1 proteiinin puutteesta nämä motoneuronit kärsivät etenevästi mutta eivät kuole kertaheitolla vaan vasta vaihtelevan pitkän ajan kuluessa. Jos SMN1 proteiinin tuotantoa saadaan hoidolla aikaiseksi kärsivät motoneuronit voivat toipua ja palauttaa toimintaansa, lihassolujen innervaatiota, samalla kun pidetään vähemmin kärsineet motoneuronit jatkossakin toimintakunnossa. Tietyssä solupopulaatiossa kaikki solut eivät reagoi haittaavalle mutaatiovirheelle yhtä voimakkaasti. Toiset kärsivät ja kuolevat nopeammin kuin toiset mikä on hyvin dokumentoitu muista neurodegeneratiivista neuromuskulaaritaudeista, erityisesti geeniperäisistä lihastaudeista missä degeneratiivinen prosessi on mahdollista seurata ajallisesti hyvin tarkkaan MRI-kuvauksilla. Tästä syystä on hyvin mahdollista, vaikka vielä todistamatta, että ajoissa eli oireettomassa vaiheessa aloitettu SMA III taudin hoito hyvinkin voi estää taudin ajautumista oireelliseen tilaan koko elinaikana, jolloin lopputulos olisi tautia parantava hoito. Todettakoon että koko elinaikana oireetonta SMN1-del homotsygotiatapausta ei tunneta.
• Miksi kaikki potilaat eivät saa samaa hyötyä hoidosta? Hoidolla muutetaan SMN2 geenin luontaista splicing’ia (silmikointia) RNA-transkriptista mRNA:ksi siten että luontaisesti pois-spliceattu ex7 tulee sisällytyksi mRNA-tuotteeseen ja siten mahdollistaa täyspitkän SMN1 proteiinin tuotantoa. Koko splicing-tapahtuman molekyylitason koneisto on varsin monimutkainen johon osallistuu satoja molekyyleja eri tapahtumaketjuissa ennenkuin lopullnen mRNA on kuljetettu tumasta ja on ribosomissa valmiina proteiinituotantoa varten. Tässä koneistossa kuten muissa proteiinien ilmentymisessä on geneettisesti määräytyviä yksilöllisiä eroja jonka takia keinotekoisen AON-lääkeaineen vaikutus lopulliseen SMN2 mRNA transkriptiin vaihtelee määrällisesti, sen lisäksi että voi olla muita yksilöllisiä eroja kuten AON-lääkkeen penetraatiossa ja turnover-metaboliassa.

1. Hoidon vaikuttavuuden arviointi

• koska todistetusti potilaat hyötyvät hoidosta eri asteisesti on turvattava hoidon arviointia mahdollisimman korkeatasoisella ja tarkoituksenmukaisella tavalla. Hoidon arviointiin liittyy myös tarvittavat päätökset mahdollisesta hoidon lopettamisesta eikä näitä päätöksiä pidä tehdä eri kriteereillä eri potilaille. Näinollen hoidot tulee Suomessa ainakin alkuvaiheessa keskittää yhteen hoitopaikkaan jonka hoitotiimille pitää etukäteen varmistaa riittävä koulutus esim. Göteborgin hoitokeskuksesta. Ruotsissa asiantuntijalääkärit suosittavat hoidon keskittämistä vain kahteen osaamiskeskukseen (Göteborg ja Tukholma).
• Mitä hoidon vaikuttavuuteen tulee niin muistiosta puuttuu tiedot vanhempien SMAII potilaiden vaihtelevista mutta pääsääntöisesti suotuisista hoitotuloksista.

1. Hoidon lopettaminen

• hoidon hyödyttömyyden arviointi ei ole yksinkertainen asia eikä välttämättä rajoitu motoristen kykyjen edistymiseen tai edistymisen puutteeseen, koska myös progression estäminen on merkittävä hyöty (viittaan type II elinaikaisen avuntarpeen määrään). Tästäkin syystä hoitopaikan keskittäminen on perusteltua. Potilaan ajautuminen pysyvään päiväsaikaiseen ventilaatiotarpeeseen on varmaan ehdoton lopettamiskriteeri mutta muun osalta kuten myös sivuvaikutusten tai komplikaatioiden osalta tarvitaan osaava ja kokenut hoitotiimi.

1. Kustannus- ja budjettivaikuttavuus

• muistiossa on panostettu kustannuslaskelmiin koska siihen myös perustuu kokonaisarvio että hoidon kustantaminen yhteiskunnan varoilla ei suositella vaikka hoito sinänsä todetaan hyödylliseksi.
• Valitettavasti kustannus- ja budjettivaikutuslaskelmat ovat täysin arvottomat ja vailla tieteellistä pätevyyttä johtuen osalta kuten muistiossa todetaan runsaista epävarmuustekijöistä ja selvittämättömistä muuttujista. Kun tähän lisätään yo. puutteet ja väärinkäsitykset on selvää että muistion lukuihin ja laskelmiin perustuvat arviot kustannus-hyötysuhteesta ovat vailla lääketieteellistä pohjaa.

Päätelmät

• Koska lopullinen suositus Nusinersen-hoidon korvaamisesta yhteiskunnan varoista ei voi perustua muistion epäpätevään suositus-luonnokseen on ensisijaisesti huomioitava kiistattomaksi todettu lääketieteellinen hyöty valtaosalle tähän mennessä hoidetuista SMN1-del potilaista
• Lisäksi Suomessa tarvitaan pikaisesti omaa asiantuntemusta hoidon aloittamisesta ja seurannasta joka saadaan vain ajoissa aloitetun hoitoyksikön valmennuksen ja hoitojen aloittamisen kautta (tätä on muissa maissa jo olemassa hoitotrialeiden kautta). Keksitetyn hoitoyksikön tarve korostuu tulevina vuosina kun markkinoille tulee vielä uusia lääkehoitovaihtoehtoja ja täytyy osata määritellä mikä hoito kullekin potilaalle on sopivin ja pitääkö potilaalle vaihtaa hoitolinjaa vai ei. Ellei tätä osaamista ole Suomessa tarjolla joutuu yhteiskunta sen ostamaan ulkomailta EU:n cross-border direktiivin pohjalta.
• Lisätietoa Nusinersenin ja muiden uusien hoitojen vaikutuksista tulee koko ajan lisää jolloin täytyy olla valmiutta oman osaamisen kautta tarvittaessa nopeastikin muuttaa hoitolinjauksia lääketieteellisen tiedon karttuessa. Näin menetellään jo nyt esim. erityisen kalliiden syöpälääkkeiden kohdalla joille on myönnettu käyttölupa mutta joiden lopullinen käyttöaihepiiri määräytyy vasta karttuvan kliinisen kokemuksen kautta.  Muuttuvan tiedon pohjalta tarvittavia hoitoindikaatioiden muutoksia varten ei ole tarkoituksenmukaista pyytää 6 kk välein valtiollisten elinten lausuntoja joiden saamiseksi menee 6 kk.
• Ainut järkevä ratkaisu on siis myöntää Nusinersen-hoidon käyttölupaa yhteiskunnan varoista SMN1-del potilaille (ensisijaisesti tyypit I ja II sekä lapsuudessa alkava tyyppi III) ja nopeasti huolehtia siitä että maassa on osaava erikoishoidon tiimi joka osaa arvioida hoidon vaikutukset ja ongelmat oikein, sekä omaan kokemukseen nojaten osaa ottaa lääketieteellisesti pätevää kantaa hoidon aloittamiseen, jatkamiseen, muuttamiseen ja päättämiseen kunkin yksittäisen potilaan kohdalla kansallisesti yhdenmukaisella tavalla.

Bjarne Udd
Neurologian erityisesti neuromuskulaarisairauksien professori
Tampereen Lihastautien Tutkimuskeskus
EURO-NMD reference center TNMC and member of the EURO-NMD executive board