SMA Finland ry on jättänyt kommenttinsa Palkon päivitettyyn nusinerseeni-suositusluonnokseen. Kommentit jätetään Ota kantaa -palveluun kommentoimalla jokaista luonnoksen kappaletta erikseen.
Yhdistyksen kommentointi kokonaisuudessaan:
SMA Finland ry:n kommentit Palkon
suositusluonnokseen ”Nusinerseeni SMA-taudin hoidossa” (27.10.2021)
Kommentoi kappaletta 1. Suosituksen kohde, rajaukset ja tietopohja (sivu 1) Ei kommentoitavaa.
Kommentoi kappaletta 2. Terveysongelma (sivu 1)
“SMA johtuu molemmilta vanhemmilta perittyjen SMN1-geenien puutoksesta ja mutaatiosta SMN2 geeneissä kromosomissa 5q. SMA-taudissa on useita alaryhmiä, jotka määritellään SMA2-geenin kopioiden lukumäärän, kliinisen kuvan ja sairastumisiän perusteella.”
SMA Finland ry:n kommetti:
Käsittääksemme SMA-sairaus ei johdu mutaatioista SMN2-geeneissä. SMA2-nimistä geeniä ei ole olemassa. SMA-taudin alaryhmiä ei määritellä minkään geenin kopioiden lukumäärän mukaan, vaan yksinomaan kliinisen kuvan perusteella.
https://www.nmd-journal.com/article/S0960-8966(15)00134-0/fulltext#relatedArticles
Kommentoi kappaletta 3. Arvioitava menetelmä (sivu 2)
Nusinerseeni on hyväksytty käyttöön noin 26 Euroopan maassa SMA1:n ja SMA2:n hoidossa, ja noin 23 maassa SMA3:n hoidossa. Suomi, Tanska ja Kreikka ovat Euroopan ainoat maat, joissa hoidetaan SMA2-potilaita, mutta SMA3-potilaiden hoito on katsottu aiheettomaksi. Yhdessäkään Euroopan maassa ei käytetä kävelykykyä SMA3-potilaiden nusinerseenihoidon kriteerinä.
https://www.smafinland.fi/nusinerseeni/
https://www.sma-europe.eu/news/community-update-on-access-to-spinraza-in-europe/
Kommentoi kappaletta 4. Nykyinen tutkimus- ja hoitokäytäntö sekä menetelmä, johon verrataan (sivu 2)
Ei kommentoitavaa.
Kommentoi kappaletta 5. Vaikuttavuus, turvallisuus ja näytön arviointi (sivu 4) Fimean vastauksessa tietopyyntöön on koottu useita nusinerseenihoidon seurantatutkimuksia. Fimea toteaa lähes kaikista tutkimuksista, että niistä puuttuu vertailuryhmä ja että tutkimuspopulaatio on pieni.
Koska lääke on jo saanut myyntiluvan, ei vertailuryhmällisiä tutkimuksia eettisistä syistä todennäköisesti enää milloinkaan tehdä. Suosituksen perustaksi on täten hyväksyttävä myös vertailuryhmättömien tutkimusten tieto. Muussa tapauksessa on suuri vaara, että potilasta hyödyttävä lääketieteellisesti perusteltu hoito voi jäädä ikiajoiksi käyttämättä.
Pieni tutkimuspopulaatio taas on etenkin harvinaislääkkeillä tavallista, eikä suuremman tutkimuksen tekemiseen ole millään taholla erityistä intressiä eikä sellaistakaan voi näin odottaa.
Pieniä tutkimuksia on kuitenkin tehty monta ja niiden yhteenlaskettu potilaspopulaatio on merkittävä. Lisäksi kaikkien tutkimusten tulokset vaikuttavat olevan hyvin sopusoinnussa keskenään. Kun moni toisistaan riippumaton tutkimus raportoi samanlaisia tuloksia, on tulosten
luotettavuus jopa parempi kuin yksittäisen suuren tutkimuksen. Jälkimmäisessä tapauksessa virhe tutkimusasetelmassa voi johtaa todennäkoisemmin vääristyneeseen tulokseen.
Yhteenveto kaikkien FIMEA:n kartoittamien tutkimusten havainnoista:
• SMA3-lapset ja -nuoret: merkittävää ja jatkuvaa liikuntakyvyn paranemista mitaten kävelykykyä ja kokonaisvaltaista liikuntakykyä. Kahdessa kolmesta tutkimuksesta havaittiin myös, että jo menetetty kävelykyky voidaan lääkehoidolla saada takaisin.
• SMA3-aikuiset: merkittävää liikuntakyvyn paranemista mitaten kävelykykyä ja kokonaisvaltaista liikuntakykyä.
• SMA2-aikuiset: merkittävää tai lievää liikuntakyvyn paranemista. Selkein vaikutus nähdään ylävartalon liikuntakyvyssä, mikä tässä ryhmässä on elämänlaadun kannalta tärkeintä. • Vielä oireettomat SMA-vauvat: äärettömän hyvä hoitovaste. Lapset kehittyvät parhaimmillaan oireettomina tai lähes oireettomina.
• Ei merkittäviä haittavaikutuksia missään ryhmässä.
• Yhdessäkään tutkimuksessa ei millään potilasryhmällä nähty toimintakyvyn huononemista.
Tutkimustuloksia tarkastellessa täytyy pitää mielessä että SMA on kaikissa tyypeissä ja kaikenikäisillä potilailla hoitamattomana etenevä sairaus, joten toimintakyvyn vakiona pysyminen ja erityisesti paraneminen on kiistaton merkki merkityksellisestä hoitovasteesta. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4762230/
Voidaankin todeta, että lääkkeen havaitut hoitovasteet ovat olleet niin hyvät kuin ikinä olisi voinut odottaa. Verrattuna jonkin muun etenevän sairauden, esim. MS-taudin lääkehoitojen hoitovasteisiin, ovat nusinerseenillä havaitut hoitovasteet selkeästi paremmat. Silti MS-tautia näillä lääkkeillä hoidetaan.
Kommentteja SMA3-lasten ja -nuorten tutkimuksiin:
Darras et al.:
• Potilaat olivat tutkimuksen alussa 2-15-vuotiaita (keski-ikä 9 vuotta) ja tutkimuksen lopussa 5-18-vuotiaita.
• ”Puolet (2/4) kävelykyvyn menettäneistä potilaista saavutti sen uudestaan tutkimuksen aikana.” Tämä lyhyt lause ei mielestämme kuvaa riittävän selkeästi sen taustalla olevaa erittäin tärkeää havaintoa. Tutkimuksessa oli mukana 4 SMA3-potilasta, jotka olivat aiemmin kävelleet, mutta menettäneet kävelykykynsä jossain vaiheessa elämäänsä ennen tutkimuksen alkua. Heistä kaksi alkoi kuitenkin uudelleen kävellä itsenäisesti tutkimuksen (=hoidon) aikana. Tuntuu uskomattomalta, että Palko silti katsoo ettei kävelykyvyn jo menettäneillä lapsilla hoitoa kannattaisi edes yrittää.
• 6 minuutin kävelymatkaa on mitattu 10:ssä mittapisteessä joissa oli vähintään 11/13 potilasta mukana 950 päivän aikana. Tulokset näyttävät lähes täydellisesti erittäin selvän paranevan trendin. Vaikka tutkimuksessa ei olekaan mukana lumeryhmää ja vaikka tutkittavien potilaiden joukko on pieni, antaa tällainen tulos erittäin vahvan näytön todella hyvästä hoitovasteesta. Tulosten järjestyminen noin kauniiksi trendiksi on erittäin epätodennäköistä muista syistä, ja pidämmekin tätä näyttöä yhtä voimakkaana kuin myyntilupaan johtaneiden lumekontrolloitujen tutkimusten näyttö.
• 6 minuutin kävelymatkan paranemisessa ei nähty tasaantumista tutkimuksen aikana, mikä viittaa erinomaiseen ja pitkäaikaiseen hoitovasteeseen.
• Palko toteaa 6 minuutin kävelytestistä, että tutkimustuloksen kliinisen merkityksen arviota vaikeuttaa se, että kävelymatkaa ennen hoidon aloitusta ei ilmoitettu. SMA3-potilaiden keskimääräinen kävelymatka tutkimuksen alussa on kuitenkin tutkimusartikkelissa ilmoitettu: 253 metriä. Tämä tieto löytyy kohdasta ”Table: Baseline demographics and characteristics”.
• HFMSE-tulokset nousivat vain lievästi SMA3-potilailla. SMA3-potilaat olivat lähellä HFMSE skaalan maksimia 66, potilaiden keskiarvon ollessa 49. Tutkimuksessa pohditaan, että ko. mittari ei toimi kovin hyvin ”vahvoilla” SMA3-potilailla, koska mittarin vaikeimmat tehtävät ovat niin vaikeita, ettei niin suuria muutoksia toimintakykyyn voi odottaa. Tutkimuksessa todetaan edelleen, että 6 minuutin kävelytesti on tälle potilasryhmälle paremmin toimintakykyä kuvaava mittari. Toisaalta tutkimuksessa todetaan, että etenevällä taudilla 3 vuoden seuranta-ajassa HFMSE-tulosten lievä paraneminen tai stabilaatiokin on selvä viittaus toimintakyvyn paranemisesta taudin luonnolliseen kulkuun nähden.
• HFMSE-mittarin soveltumattomuuteen ”vahvoille” SMA3-potilaille viittaa myös European Neuro Muscular Centren työpajaraportti, jossa HFMSE-mittarin todetaan soveltuvan vain SMA2-potilaille ja ”heikommille” SMA3-potilaille: https://www.nmd
journal.com/article/S0960-8966(15)00134-0/fulltext#relatedArticles
Osredkar et al.:
”Puolet (6/13) SMA3-potilaista oli käveleviä, eikä heistä yksikään menettänyt kävelykykyä seurannan aikana.”
Palko jättää tässä mainitsematta sen, että näiden 6 kävelevän SMA3-potilaan lisäksi yksi SMA3- potilas, joka oli menettänyt kävelykykynsä ennen tutkimuksen alkua, alkoi uudelleen kävellä tutkimuksen (hoidon) aikana. Ote tutkimusartikkelista: ”of the SMA III patients, one re-gained walking after treatment (3 copies of SMN2)”.
Szabó et al.:
Fimea kirjoittaa tästä: ”Tutkimus ei tuo merkittävää uutta tietoa nusinerseenihoidosta potilailla, jotka eivät täytä nykyisen suosituksen kriteereitä.” Tämä on outoa, koska tutkimuksessa oli mukana 23 SMA3-lasta, jotka eivät Suomessa kuuluisi nykyisen hoitosuosituksen piiriin. Katsomme että tämä unkarilaistutkimus olisi ollut aiheellista tuoda suositusluonnoksessa esille. Tutkimusartikkeli: https://www.ejpn-journal.com/article/S1090-3798(20)30099-4/fulltext .
Tutkimuksessa on hyvin tarkkaan samanikäinen SMA3-potilasjoukko (3-18 vuotta) kuin Darrasin tutkimuksessa ja joka on toimintakyvyltään lähes täsmälleen samanlainen kuin Darrasin tutkimuksessa: 6 minuutin kävelytesti 253 vs. 256 metriä, HFMSE-mittari 49 pistettä molemmissa tutkimuksissa.
Tutkimuksessa oli seurannan loppuun asti mukana 15 SMA3-lasta, joiden keski-ikä oli 11 vuotta. Heitä seurattiin nusinerseenihoidossa 10 kuukauden ajan. Potilailla havaittiin selkeää liikuntakyvyn paranemista sekä 6 minuutin kävelytestissä että HFMSE-mittarilla. Kävelytestin keskimääräinen tulos oli 256 metriä ennen hoitoa ja se parani keskimäärin 34 metriä seurannan aikana, mikä on hyvin verrannollinen Darras et al. -tutkimuksen havaintoihin. Szabón tutkimuksessa HFMSE mittarilla nähtiin SMA3-potilailla merkittävämpi positiivinen muutos kuin Darrasin tutkimuksessa: 5 pistettä.
Kommentoi kappaletta 6. Menetelmän kustannukset, kustannusvaikuttavuus ja budjettivaikutukset (sivu 6)
Harvinaissairauksien lääkkeiden kehitysrahoitus pitää kattaa pienellä määrällä asiakkaita. Täten niiden terveyshyöty-kustannus-suhde tulee aina olemaan paljon huonompi kuin yleisten sairauksien lääkkeillä. Terveyshyöty-kustannus-suhteen vertailu yleisten sairauksien lääkehoitoihin asettaisi harvinaissairauspotilaat epäyhdenvertaiseen asemaan. Tätä varten katsomme, että kustannushyödyn laskeminen ja käyttäminen hoitosuosituksen laadintaan ei ole mielekästä. Sen sijaan menetelmä on hyvin perusteltu saman sairauden kahden eri hoidon väliseen vertailuun, mikäli hoitojen vaikuttavuus on samaa suuruusluokkaa.
Kommentoi kappaletta 7. Eettiset ja järjestämiseen liittyvät näkökohdat (sivu 7) Tekstissä todetaan, että taudin kulun etenemisen pysäyttäminen on erityisen arvokasta, koska kyseessä on etenevä sairaus, joka johtaa itsenäisen toimintakyvyn menetykseen. SMA on kaikissa tyypeissä ja kaikenikäisillä potilailla hoitamattomana etenevä ja itsenäistä toimintakykyä laskeva sairaus (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4762230/) Mielestämme riittävänä hoitovasteena ja hoidon jatkamisen kriteerinä tulisi olla juuri tämän takia nimenomaan taudin etenemisen pysäyttäminen.
Mihin tutkimustietoon seuraava viittaa? “SMA1- ja SMA2-
potilaiden hoito on muuttunut kokonaisvaltaisesti aktiivisemmaksi ja esimerkiksi ravitsemuksen tehostamisen sekä hengityksen tukihoidon varhaisemmalla aloittamisella on todennäköisesti myös merkitystä vireystilan paranemiseen.”
“Mikäli haluttaisiin parantaa mahdollisuuksia SMA3-potilaan kävelykyvyn säilyttämiseen niillä, joilla sen menettämisen uhka on todellinen, tulisi olla selkeät objektiiviset arviointimenetelmät, miten tämä potilasryhmä voidaan ennalta tunnistaa.”
SMA Finland ry:n kommentti:
Taudin luonnollinen kulku johtaa siihen, että SMA3-potilas menettää kävelykykynsä jossain vaiheessa elämäänsä (yleensä suhteellisen aikaisessa vaiheessa). Tämä on jokaiselle potilaalle ja heidän läheisilleen henkilökohtainen tragedia. Kävelykyvyn menetys vaikuttaa myös muun muassa työkykyyn sekä muuhun, niin fyysiseen kuin henkiseenkin hyvinvointiin. Myöskään vaikutusta läheisten terveyteen ja elämänlaatuun ei voi jättää huomioimatta.
Koska taudinkulku on vaikeasti ennustettava (etenemisen nopeus, menetettävät motoriset kyvyt), ei ole perusteltua pitää kävelykyvyn menettämisen uhkaa kriteerinä hoidolle. Edellä Palkon suositusluonnoksessa todetaan, että potilasryhmä, jota uhkaa kävelykyvyn menetys, on vaikeasti tunnistettavissa objektiivisten arviointimenetelmien puuttuessa. Toisekseen, muidenkin motoristen kykyjen kuin kävelykyvyn menettäminen vaikuttaa suuresti yksilön elämään ja toimintakykyyn. SMA3-taudissa näitä kykyjä menetetään aivan samoin kuin taudin vaikeimmissa muodoissa. Vielä kävelykyvyn menettämisen jälkeenkin on ensiarvoisen tärkeää saada pysäytettyä sairauden kulun eteneminen lääkehoidon avulla. Toisaalta seurantatutkimuksissa on ollut mukana myös potilaita, jotka ovat nusinerseenihoidon aikana uudelleen saavuttaneet jo kerran menetetyn kävelykyvyn. Edellä mainittujen seikkojen takia on perusteltavissa, että hoidon tulisi koskea kaikkia SMA3- potilaita ilman keinotekoista rajausta kävelykyvyn menettämisen uhkasta. On myös mainitsemisen arvoista, että yksikään Euroopan maa ei käytä potilaan kävelykykyä nusinerseenihoidon kriteerinä.
Tekstissä tuodaan laajasti esille nusinerseeni-hoitojen kustannusvaikutuksia. On kuitenkin syytä ottaa huomioon, että SMA-potilaiden määrä on kokonaisuudessaan suhteellisen pieni (Suomessa n. 125 potilasta). Vaikuttavan hoidon ollessa kyseessä, ei kustannusten tule olla määrittävässä roolissa. Tämän asian turvaa myös terveydenhuoltolaki, jonka mukaan vaikuttavaa vakavan sairauden hoitoa ei voi jättää kustannusten takia käyttämättä.
SMA Finland ry tukee vahvasti pyrkimystä saada kehitetyksi standardoituja potilaslähtöisiä mittareita.
Eettiseen tarkasteluun olisi kuuluttava myös se asia, että kaikki Suomen vailla hoitoa olevat SMA potilaat elävät toimintakyvyn menetyksen ainaisessa pelossa ja tuskassa. Tieto taudin pysähtymisestä lisäisi elämäniloa ja auttaisi suunnittelemaan tulevaisuutta. Etenevää sairautta sairastavat tietävät, että taudin pysähtyminen muuttaisi elämässä ”kaiken”.
Lisäksi voidaan todeta, että lääkkeen olemassaolo, mutta sen epääminen aiheuttaa voimakkaan negatiivisen vaikutuksen elämänlaatuun. Tämä on monella SMA-ihmisellä selvästi nähtävissä.”
Yleisesti voidaan todeta, että Suomi on ratifioinut YK:n lasten oikeuksien sopimuksen, jossa useassa kohdassa tuodaan esille vammaisten lasten oikeudet hoitoon ja täysipainoiseen elämään (Yleissopimus lasten oikeuksista, artiklat 23 ja 24).
Artikla 24, 1. pykälä: “Sopimusvaltiot tunnustavat, että lapsella on oikeus nauttia parhaasta mahdollisesta terveydentilasta sekä sairauksien hoitamiseen ja kuntoutukseen tarkoitetuista palveluista. Sopimusvaltiot pyrkivät varmistamaan, ettei yksikään lapsi joudu luopumaan oikeudestaan nauttia tällaisista terveyspalveluista.”
Tämän sopimuksen valossa kaikki SMA:ta sairastavat lapset tulisi olla lääkehoidon piirissä, ilman keinotekoisia rajauksia liittyen esimerkiksi kävelykykyyn tai SMN2-kopiolukumäärään.
Kommentoi kappaletta 8. Johtopäätökset (sivu 9)
” Spinaalinen lihasatrofia on geneettinen sairaus, jonka eri muodot poikkeavat toisistaan alkamisiältään ja vaikeusasteeltaan. Taudin luonnollisessa kulussa on huomattavia eroja myös eri alaryhmien sisällä.”
SMA Finland ry:n kommentti:
On tärkeää kuitenkin huomata, että vaikka taudin vakavuusastekirjo on suuri, on tauti perussyyltään täysin homogeeninen: jokaisen SMA-potilaan oireet aiheutuvat liian alhaisesta SMN proteiinin tasosta. Lisäksi SMA:n oireiden vakavuusaste on todellisuudessa jatkumo ja SMA:n eri tyypit ovat vain keinotekoisilla rajoilla toisistaan erotetut.
” Tutkimusnäyttöön liittyy huomattavia puutteita, erityisesti koska mukana ei ole yleensä vertailuryhmää.”
” Palkon näkemyksen mukaan myöhemmässä vaiheessa diagnosoitujen nuorten ja aikuisten SMA2- ja SMA3-potilaiden hoidon aloitusta nusinerseenillä ei voida suositella tutkimusnäyttöön liittyvien rajoitteiden takia.”
SMA Finland ry:n kommentti:
Tutkimusnäyttöön liittyviä rajoitteita on pidettävä taudin harvinaisuus huomioon ottaen normaalina. Lumekontrolloituja tutkimuksia ei tulla enää eettisistä syistä tekemään, eikä niiden tekemiseen millään taholla olisi intressiäkään. Seurantatutkimusten potilasmäärät ovat olleet pienehköjä, mikä on harvinaissairaudessa tavanomaista. Seurantatutkimuksia on kuitenkin ollut lukuisia ja ne kattavat kaikki potilasryhmät. Niiden kaikkien tulokset ovat yhdenmukaiset: seurannan aikana potilaiden toimintakyky on parantunut. Yhdessäkään tutkimuksessa ei ole nähty toimintakyvyn huononemista, mikä olisi SMA-taudin luonnollisessa kulussa oletettavaa. Voidaan todeta, että nusinerseenin hoitovasteesta saatu tutkimustieto on niin hyvää kuin ikinä voisi odottaa, sekä tuloksiltaan, että tutkimusten laajuuksiltaan ja laaduiltaan. Tämän ovat ymmärtäneet myös lähes kaikki Euroopan maat, joissa on päädytty hoitamaan SMA-potilaita laajalla kirjolla.
Tutkimustuloksia tulee vain maista jotka hoitavat potilaita. Jos kaikki maat Palkon tavoin vaatisivat äärimmäisen luotettavaa tutkimusnäyttöä erikseen kaikista potilasryhmistä, ei hoidettavien potilaiden joukko laajenisi ikinä myyntilupaan johtaneiden kliinisten kokeiden potilasryhmistä. Tällöin jäisi suuri määrä mahdollista terveyshyötyä hyödyntämättä ikiajoiksi.
“ Kliinisessä käytännössä on hyväksytty myös jaksavuuden paraneminen, johon on voinut vaikuttaa myös muun hoidon tehostuminen.”
SMA Finland ry:n kommentti:
Hyvä että jaksavuuden paraneminen huomioidaan hoitovasteena, koska se on hyvin todellinen arkeen ja elämänlaatuun vaikuttava asia. Toteamus siitä, että jaksavuuteen on voinut vaikuttaa muun hoidon tehostuminen vaikuttaa spekulatiiviselta. Nojaako toteamus tutkimustietoon? Onko tiedossa edes se, onko nusinerseenihoito vaikuttanut muuhun hoitoon?
”Myös Kanadassa tehdyssä arvioinnissa todettiin nuoria ja aikuisia SMA-potilaita koskevien tutkimusten rajoitukset (CADTH 2020).”
SMA Finland ry:n kommentti:
Kanadan valitseminen Palkon johtopäätöksen tueksi vaikuttaa tässä tarkoitushakuiselta. Lähes koko Eurooppa hoitaa SMA3-lapset ja suurin osa Eurooppaa hoitaa kaikki SMA-aikuiset. Näissä maissa ei epätäydellistä tutkimustietoa ole pidetty hoidon esteenä. Arvioinnin referenssinä olisi voinut käyttää myös Euroopan maita.
”Näin kalliin ja hoitoresursseja merkittävästi tarvitsevan hoidon kohdentamisessa tärkeintä on varmistaa, että hoito kohdistetaan tarkasti siihen potilasryhmään, jonka kohdalla on tutkimusnäytön perusteella mahdollista merkittävästi vaikuttaa taudin luonnolliseen kulkuun ja ennusteeseen.”
SMA Finland ry:n kommentti:
Emme ymmärrä miksi tämä kohdentamisen tarve olisi jotenkin korostunut harvinaissairausten hoidossa, joiden hoidot ovat luonnollisesti kalliimpia, mutta toisaalta myös potilasmäärät pieniä. Yleisempien sairausten hoidoissa, joissa potilasmäärät saattavat olla tuhansia kertoja suurempia kuin SMA:ssa, voitaisiin kohdentamisella saavuttaa aivan vastaavia tai todennäköisesti jopa huomattavasti suurempia säästöjä kuin harvinaissairausten hoidoissa.
”SMA-potilaita hoitavat lastenneurologit ovat tuoneet esille palvelujärjestelmästä johtuvia viiveitä diagnoosien tekemisessä, jolloin Palkon suosituksen asettama kahden vuoden raja diagnoosin tekemiselle nusinerseeni-hoidon ehtona voi ylittyä.”
SMA Finland ry:n kommentti:
Hyvä että diagnoosin viivästymisen mahdollisuus tiedostetaan suositusta laatiessa. Mielestämme vielä parempi ratkaisu olisi olla käyttämättä diagnoosiajankohtaa lainkaan suosituksen kriteerinä, koska se on mittari, johon vaikuttaa muutkin kuin potilaan taudinkulusta johtuvat seikat.
“Seulontaohjelmien arviointi ja niistä päättäminen on STM:n vastuulla.”
SMA Finland ry:n kommentti:
Mitä tämä tarkoittaa seulontaohjelman edistymisen kannalta? Palkon aikaisemmasta seulontaan liittyvästä kommunikaatiosta on saanut vaikutelman, että seulonnan edistämiseen liittyy ehkä tarpeettoman monimutkaisia prosesseja. Onko vastuunjako seulontaohjelman edistämisessä selvä? SMA Finland ry näkee, että seulontaohjelman edistäminen ja käytäntöön saattaminen ovat ensiarvoisen tärkeitä. Uskomme myös, että seulonta olisi, ei pelkästään potilaiden terveyden ja elämänlaadun kannalta, vaan myös taloudellisesti kannattavaa.
”Hoidon laajentaminen kattamaan nykyisen kohderyhmän lisäksi muita SMA-potilasryhmiä edellyttäisi merkittäviä henkilöstölisäresursseja erikoissairaanhoidossa.”
SMA Finland ry:n kommentti:
Hoidon laajentaminen vaatisi henkilöstölisäresursseja, mutta voidaanko näitä pitää merkittävinä? Yksi lääkkeenanto kestää n. 0.5 tuntia toimenpidehuoneessa, jonka jälkeen joitain tunteja osastolla tarkkailua. Lääkkeenanto tehdään kolme kertaa vuodessa. Hoidettavien potilaiden määrän laajentaminen kymmenillä potilailla – verrattuna terveydenhuoltomme kokonaisresursseihin ja yleisempien sairauksien hoitamiseen tarvittaviin resursseihin – ei toisi merkittävää lisäresursoinnin tarvetta.
”Korkeiden kustannusten takia on tärkeää, että hoito kohdistetaan vain niille SMA-potilaille, joiden on luotettavalla tutkimuksella todettu hyötyvän hoidosta. SMA1- ja SMA2-potilailla hoitovaste on objektiivisesti todettu vertaisasetelmassa ja tutkimuksissa kliinisesti merkittävä tulos edellytti muutoksia validoiduissa motorisissa arviointimenetelmissä.”
SMA Finland ry:n kommentti:
Niin kuin jo aiemmin tämän kappaleen kommenteissa totesimme, saavutetaan hoidon kohdistamisella tiettyihin potilaisiin vähintään yhtä suuret säästöt yleisempien sairauksien hoitojen osalta kuin harvinaisten. Huomion kiinnittäminen tässä yksittäisen potilaan hoidon korkeaan hintaan ei ole perusteltua, eikä se johda järkevään eikä yhdenvertaiseen lopputulokseen.
SMA-sairauden kyseessä ollen kohdentaminen vaikuttaa lisäksi täysin perusteettomalta, koska tauti on perussyyltään täysin homogeeninen: jokaisen SMA-potilaan oireet aiheutuvat liian alhaisen SMN-proteiinin tasosta. Nusinerseenihoito lisää tutkimusten mukaan SMN-proteiinin tuotantoa (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4782111/). Lisäksi SMA:n oireiden vakavuusaste on todellisuudessa jatkumo ja SMA:n eri tyypit ovat vain keinotekoisilla rajoilla toisistaan erotetut. Tässä valossa voidaan pitää erittäin todennäköisenä, että nusinerseenihoito vähintään pysäyttää oireiden etenemisen kaikilla potilailla. Näin ollen olisi perusteltua hoitaa kaikkia SMA-potilaita, ellei sitten tutkimuksella pystytä osoittamaan, ettei hoito jossain potilasryhmässä toimisikaan. Toistaiseksi yksikään tutkimus ei ole pystynyt osoittamaan ettei nusinerseenihoidolla olisi hoitovastetta jossain potilasryhmässä.
” Palkon näkemyksen mukaan käytön laajentaminen tähän ryhmään ei ole odotettavissa olevan terveyshyödyn ja kokonaiskustannukset huomioiden perusteltua. Poikkeuksena on pieni SMA3- lapsipotilaiden ryhmä, joilla tauti etenee nopeasti lapsuudessa ja kävelykyky on uhattuna lapsuusiässä. Tämän potilasryhmän kohdalla voisi olla perusteltua arvioida nusinerseeni-hoidon mahdollisuudet ylläpitää kävelykyky ja hoidon vaikutus olisi myös arvioitavissa ensimmäisen hoitovuoden aikana.”
SMA Finland ry:n kommentti:
SMA Finlandin näkemyksen mukaan hoidon laajentaminen myös koko SMA3-tautimuotoon on perusteltua. Kaikissa SMA3-potilaille tehdyissä seurantatutkimuksissa on potilailla nähty, ei pelkästään toimintakyvyn stabiloitumista, vaan merkittävää paranemista mitattuna sekä kävelytestillä että kokonaisvaltaisella toimintakykymittarilla. Toimintakyvyn paraneminen on ollut voimakkaampaa lapsilla ja nuorilla, mutta merkittävää myös aikuisilla. Pidemmissä seurantatutkimuksissa paraneminen on ollut lisäksi jatkuvaa.
Kävelykykyä ei ole syytä käyttää minkäänlaiseen hoidon rajaamiseen, koska kävelevillä potilailla on luonnollisesti tärkeää ylläpitää tai parantaa kävelykykyään ja taas kävelykyvyn jo menettäneillä potilailla on tärkeää ylläpitää tai parantaa etenkin ylävartalon toimintakykyä, niin kuin nyt tehdään SMA2-potilailla. On myös tärkeää huomata, että seurantatutkimuksissa on ollut mukana potilaita, jotka ovat saavuttaneet uudelleen jo kerran menetetyn kävelykyvyn nusinerseenihoidon aikana.
Potilaan tai hoitovasteen tarkastelu mittarilla “kävelee / ei kävele” ei anna riittävää resoluutiota, jotta selviäisi vaikutus potilaan toimintakykyyn ja elämänlaatuun.
Jos Palko kuitenkin päätyisi suosituksessaan pitämään kävelykyvyn pelastamista ainoana hoidolla tavoiteltavana asiana, ei ole lääketieteellisesti perusteltua, ettei myös aikuisten kävelykykyä olisi syytä pelastaa nusinerseenihoidolla. Suomessa on myös edelleen käveleviä SMA3-aikuispotilaita.
Yksikään Euroopan maa ei käytä kävelykykyä nusinerseenihoidon kriteerinä. Euroopan 26 nusinerseenihoitoa kansallisella päätöksellä käyttävistä maista vain 3 maata ei hoida SMA3- potilaita.
“Tämän potilasryhmän kohdalla voisi olla perusteltua arvioida nusinerseeni-hoidon mahdollisuudet ylläpitää kävelykyky ja hoidon vaikutus olisi myös arvioitavissa ensimmäisen hoitovuoden aikana.”
SMA Finland ry:n kommentti:
Tämän arvioinnin helppouden ei tulisi olla määrittävässä asemassa, kun päätetään yksittäisen potilaan hoidosta. Kysymyksessä ei kuitenkaan ole kliininen koe, vaan myyntiluvan saanut lääke ja normaali hoitoasetelma.
Kommentoi kappaletta 9. Yhteenveto suosituksesta (sivu 12)
Perustuen nusinerseenin myyntilupaan johtaneeseen ja sen jälkeen kertyneeseen tutkimustietoon, joka tukee oletusta että taudin perussyytä hoitava hoito vähintään pysäyttää oireiden etenemisen kaikilla potilasryhmillä, katsomme että nusinerseenihoitoa voidaan pitää lääketieteellisesti perusteltuna vakavan, ja kaikissa potilasryhmissä etenevän, taudin vaikuttavana hoitona riippumatta SMA-tyypistä ja hoidettavan potilaan iästä, mukaan lukien vastasyntyneet vielä oireettomat potilaat.
Palko on vastoin näkemystämme tässä kappaleessa rajannut hoitoa tietyille potilasryhmille. Palko perustelee rajauksiaan puutteilla tutkimusnäytössä. Yhdistyksemme näkemyksen mukaan, ottaen huomioon taudin harvinaisuuden, ei tutkimusnäyttö voisi olla laadullisesti ja tuloksellisesti parempaa. Mikäli Palko ei tätä ajatusta hyväksy, ja pitää hoidon vastetta liian epävarmana joissain potilasryhmissä, suosittelemme ehdottomasti käyttämään näillä potilasryhmillä lääkkeen hallitun käyttöönoton sopimuksia. Tällöin mahdollinen vasteen epävarmuus ei jäisi yhteiskunnan rahoitettavaksi, ja kynnys hoidon aloittamiseksi olisi pieni.
Loput kommenteistamme keskittyy nostamaan muita virheitä ja epäkohtia Palkon tekstissä. Uudet diagnosoidut SMA1- tai SMA2-potilaat:
SMN2-kopiolukumäärän käyttäminen jo diagnoosin saaneiden potilaiden hoidon kriteerinä on järjetöntä. SMN2-kopiolukumäärällä on ainoastaan tilastollinen korrelaatio taudin vakavuusasteen kanssa. On selvinnyt mm. että kaikki SMN2-kopiot eivät ole keskenään samanlaisia ja arvellaan, että toiset niistä toimivat parempina SMN-proteiinin tuottajina kuin toiset. Esimerkiksi SMA2- taudissa noin 5 % potilaista on vähintään 4 SMN2-geenin kopiota. Haetaanko tässä todellakin sitä, että näillä SMA2-potilailla ei olisi lääketieteellistä perustetta nusinerseenihoidolle? Ks. Taulukko 2 tässä tutkimuksessa:
Diagnoosintekoikä ei ole hyvä kriteeri, koska siihen vaikuttaa muutkin kuin potilaan taudinkulusta johtuvat seikat.
SMA3-potilaat:
Olemme aiemmissa kappaleissa tuoneet esille, ettei hoidon rajaamista SMA3-potilailla voida mitenkään perustella. Suurin epäkohta liittyy rajaamiseen käyttäen potilaan kävelykykyä kriteerinä.
SMA1- ja SMA2- potilaiden oireettomat, nuoremmat sisarukset:
On vaikea ymmärtää mihin perustuu ajatus siitä, että oireettomalla, geenitestillä todetun SMA:han johtavan geenivirheen omaavalla potilaalla (SMN1-del homotsygotia), ei voitaisi aloittaa hoitoa, ellei hänellä ole sisarusta jolla on todettu SMA? Huomionarvoista tässä on, että koko elinajan oireetonta SMN1-del homotsygotiatapausta ei tunneta, joten ko. potilaalle mitä suurimmalla varmuudella kehittyisi oireita ilman hoitoa. Vielä oudompana voidaan pitää vaatimusta sille, että sisaruksella pitäisi olla vieläpä tietyn alaryhmän SMA. Ei ole epätavanomaista, että sisarusten SMA-alaryhmät vaihtelevat. Tällöin esimerkiksi vauvalle kehittyvä SMA2 jäisi hoitamatta, jos sisaruksella sattuisi olemaan SMA3.
Mikäli oireettomien potilaiden hoitoa voitaisiin suosittaa muillekin kuin sisaruksille, olisi suositus valmis myös SMA:n vastasyntyneiden seulontaan. Lisäksi ei kai ole mahdotonta, että joku saa tietää SMA:han johtavasta geenivirheestä muuta kautta. Ei kai hoito tällöin olisi vähemmän lääketieteellisesti perusteltua?
Jatkohoitokriteerit:
Vertaamme seuraavassa suositusluonnosta vuoden 2019 suosituksen vastaavaan tekstiin.
Suositusluonnos:
”Hoidon vaikutuksia tulee arvioida vuosittain. Ensimmäisen hoitovuoden aikana on saavutettava objektiivisesti varmistettu ja selkeästi toimintakykyä parantanut kliinisesti merkittävä hoitovaste ja SMA3 kohdalla näyttö kävelykyvyn paranemisesta. Hoitovasteen arvioinnissa on huomioitava toimintakyky ja muutoksen mahdollisuus ennen hoidon aloitusta. Tämän hoitovasteen säilyminen on vähimmäisvaatimus, jotta hoitoa on lääketieteellisesti perusteltua jatkaa.”
Vuoden 2019 suositus:
”Nusinerseeni-hoidon jatkamisen edellytykset arvioidaan ensimmäisen kerran 12 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta. Hoidon jatkaminen edellyttää, että lääkkeen voidaan luotettavasti todeta ensimmäisen hoitovuoden aikana parantaneen potilaan toimintakykyä huomioiden hänen ikänsä, toimintakykyä rajoittavat rakenteelliset muutokset sekä taudin luonnollinen kulku. Ensimmäisen hoitovuoden jälkeen nusinerseeni-hoidon jatko arvioidaan 12 kuukauden välein. Ensimmäisen hoitovuoden aikana saavutetun hoitovasteen säilyminen on vähimmäisvaatimus, jotta hoitoa on lääketieteellisesti perusteltua jatkaa.”
Mielestämme suositusluonnoksen teksti on epätarkka ja sitä voi tulkita monella tavalla. Sen sijaan vuoden 2019 suosituksen teksti on tarkka ja selkeä. Miksi tätä on ollut syytä muuttaa?
Pidämme vuoden 2019 tekstissä erityisen tärkeänä iän, toimintakykyä rajoittavien rakenteellisten muutosten sekä taudin luonnollisen kulun huomioon ottamisen hoitovasteen arvioinnissa. Tämä teksti lisäksi soveltuu sellaisenaan oikein hyvin myös SMA3-potilaisiin. Katsomme, että vuoden 2019 suosituksen teksti olisi otettava käyttöön myös uudessa suosituksessa.
Kommentoi kappaletta 10. Lisänäytön kerääminen ja suosituksen vaikutusten seuranta (sivu 14)
Ei kommentoitavaa.
Asteikolla 1-5: Kuinka hyödyllisenä pidät ehdotettua suositusta? 1=matalin arvosana, 5=korkein arvosana
SMA Finland ry:n vastaus: 2
Perustele antamasi arvosana
Suositus on muodollisesti kohtalainen, vaikkakin siinä on muutamia asiavirheitä ja paikoin tietoja esitetään valikoiden.
Emme kuitenkaan pidä suositusta hyödyllisenä, koska se tällaisenaan jättää suuren osan SMA-potilaista ilman heitä hyödyttävää lääkehoitoa. Suosituksen suurin ongelma on Palkon epärealistinen vaatimus suuren lumekontrolloidun tutkimuksen tutkimusnäytöstä jokaiselle ikäryhmälle ja taudin vakavuusryhmälle erikseen. Tästä Palkon omaksumasta tulkintatavasta kärsii erityisesti harvinaissairaat, koska näissä sairauksissa myös tutkimukset ovat pienempiä ja niitä tehdään vähemmän. Katsomme, että tutkimusnäytön potilasryhmäkohtainen vaatimus olisi ehdottomasti suhteutettava hoidettavan sairauden harvinaisuuteen.
Myyntilupaan johtaneissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa on saatu lääkkeen hoitovaste selkeästi esille, ja koska nusinerseeni hoitaa kaikille SMA-potilaille yhteistä sairauden perussyytä, voidan taustaoletuksena pitää sitä, että nusinerseenihoidolla saadaan terveyshyötyä kaikissa potilasryhmissä. Lisäksi nusinerseeni on osoittautunut erittäin turvalliseksi lääkkeeksi. Tällöin käypä logiikka olisi se, että hoidetaan kaikkia potilaita, ellei tutkimus viittaa siihen, että jollain potilasryhmällä hoito ei olisikaan tehokas. Varsinkin jos lumekontrolloitujen tutkimusten lisäksi niiden ulkopuolisella potilasryhmällä tehty seurantatutkimus viittaa lääkkeen suotuisaan hoitovasteeseen, pitäisi hoito ehdottomasti aloittaa. Voidaankin hyvällä syyllä kysyä, onko Palkolta suurempi virhe jättää hoidosta hyötyvä potilas hoitamatta vai yrittää hoitaa potilasta joka ei lopulta näytäkään hyötyvän hoidosta? Tällä hetkellä vaikuttaa siltä, että Palko yrittää kaikin keinoin välttää jälkimmäistä virhettä, eikä pidä ensimmäisen virheen välttämistä tärkeänä. Tätä ei voida pitää lääketieteellisesti eikä eettisesti perusteltuna.
Onko suositusluonnos mielestäsi ymmärrettävä? Ellei ole, kerro miten sitä voisi parantaa Jatkohoitokriteerien osalta suositusluonnos on epätarkka ja sitä voi tulkita monella tavalla. Sen sijaan vuoden 2019 suosituksen teksti on tarkka ja selkeä. Suositusta voisi parantaa yksinkertaisesti säilyttämällä vuoden 2019 suosituksen jatkohoitokriteerit ennallaan.